Все госты и снипы онлайн

Более 10000 документов в открытом доступе, абсолютно бесплатно

ГОСТ Р - ИСО 13408-1-2000 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования

Этот документ был распознан автоматически. В блоке справа Вы можете найти скан-копию. Мы работаем над ручным распознаванием документов, однако это титанический труд и на него уходит очень много времени. Если Вы хотите помочь нам и ускорить обработку документов, Вы всегда можете сделать это, пожертвовав нам небольшую сумму денег.

Файлы для печати:

ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000Г О С У Д А Р С Т В Е Н Н Ы Й С Т А Н Д А Р Т Р О С С И Й С К О Й Ф Е Д Е Р А Ц И И А С Е П Т И Ч Е С К О Е П Р О И З В О Д С Т В О М Е Д И Ц И Н С К О Й П Р О Д У К Ц И И Ч а с т ь 1 Общие требования Издание официальное 3 0 /2 0 0 0 -2 7 БЗ ГОССТАНДАРТ РОССИИ М о с к в аэнергоаудит зданий
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 Предисловие 1 ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ ) ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 383 «Стерилизация медицинской продукции» Госстандарта России 2 П РИ Н ЯТ И ВВЕДЕН В Д ЕЙ СТВИ Е Постановлением Госстандарта России от 25 сентября 2000 г. № 232-сг 3 Настоящий стандарт содержит аутентичный текст международного стандарта ИСО 13408-1—98 «Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1: Общие требования» 4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ & ИГ1К Издательство стандартов, 2000 Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Госстандарта России II
ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000 Содержание 1 Область п ри м ен ен и я......................................................................................................................................... I 2 О пределения.......................................................................................................................................................I 3 Система управления к ач ество м .................................................................... ...............................................3 4 П ерсонал............................................................................................................................................................... 4 5 Проектирование пом ещ ен и й ........................................................................................................................ 5 6 Зоны асептического производства............................................................................................................... 6 7 Вспомогательные зоны за пределами зоны асептического производства.........................................7 8 Системы вентиляции и кондиционирования воздуха и контроля..................................................... 7 9 П ереодеван и е..................................................................................................................................................... 8 10 Очистка и дезинфекция зоны асептического п р о и зво д ства............................................................... 9 11 Аттестация оборудования, используемых средств и валидация п р о ц е с с а ...................................... 9 12 Материалы и оборудование, поступающие в зону асептическою п р о и зв о д ст в а.............................10 13 П р о и зво д ств о ........................................................................................................................................................ 10 14 Программа контроля окружающей среды................................................................................................... 11 15 Уровни предупреждения и д е й с т в и я ............................................................................................................. 12 16 Исследования и о тч е т ы ................................................................................................................... 12 17 Наполнение средами (имитация процесса наполнения).......................................................................... 13 18 Контроль стерильности готового продукта......................................................... 19 19 Обработка паром на м есте.................................................................................................................................20 20 Фильтрация в технологическом процессе..................................................................................................... 20 21 Л иоф нлизация........................................................................................................................................................21 Приложение А Расчет риска контаминации для данного числа единиц, наполненных средами . 24 Приложение В Б и б л и о гр аф и я ............................................................................................................................26 III
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 Введение М едицинская продукция, на этикетке которой указано «Стерильно-, должна быть изготовлена соответствующими валидированными методами. Технический комитет И С О /Т К 198 подготовил стандарты по ф иниш ной стерилизации (стерилизации в упаковке) медицинской продукции радиа­ цией (ГОСТ Р ИСО 11137—2000), влажным теплом (ГОСТ Р ИСО 11134—2000). жидкими химичес­ кими стерилизующими веществами (ИСО 14160—98) и оксидом этилена (ГОСТ Р ИСО 11135—2000). Если медицинская продукция должна быть стерильной, но не подлежать ф иниш ной стерилизации, используется асептическое производство. Существуют две ситуации, при которых используется асептическое производство: a) асептическая подготовка растворов и наполнение ими; b ) асептические приготовление, перемещение и упаковка твердых продуктов, которые не подлежат финиш ной стерилизации в окончательной упаковке. Асептическое производство требует предварительной стерилизации всех частей или компонен­ тов продукции, которые находятся в прямом контакте с продуктом, упаковываемым в асептических условиях. Продукт производится в контролируемой окружающей среде, в которой загрязнение частицами и микроорганизмами не должно превышать определенных уровней и участие человека сведено до минимума. Асептическое производство требует особой аккуратности и ответственности. В производстве используются вал иди рова иные системы, персонал, обученный соответствующим образом, контро­ лируемые окружающие среды и полностью документированные технологические процессы. В то время как при финиш ной стерилизации используются процессы с известной летальностью (эффективностью уничтожения микроорганизмов), стерильность в асептическом производстве может быть обеспечена только за счет помещений, оборудования и персонала, связанных с процессом. Следует также использовать данные о продукте, чтобы сохранить стерильность в контейнере и/или закрытой системе в соответствии с асептическими принципами. При асептическом производстве учитывают следующие основные факторы: a) обучение персонала; b) планировочные реш ения и характеристики здания, помещ ений и оборудования; c) программу контроля загрязнений частицами и микроорганизмами; d) системы подготовки воды, пара, воздуха и других технологических газов; e) описание технологических операций и инструкции по их выполнению, включая персонал, материалы, потоки материалов, подготовку растворов и соответствующие критерии приемки; I) использование и валидацию процессов стерилизации, включая методы дезинфекции; g) методы валидации и требования к имитаторам наполнения и системам контейнер/укупорка; h) эксплуатационные инструкции по критериям приемки, исследовательские отчеты и реше­ ния по пыпуску/отзыву продукта. Стандарт ИСО 13408-1 был подготовлен Техническим комитетом И С О /ТК 198 «Стерилизациямедицинской продукции». ИСО 13408 «Асептическое производство медицинской продукции» состоит из следующих частей: - Часть I: Общие требования - Часть 2: Физьтрация - Часть 3: Лиофщшзация- Часть 4: Стерилизация и очистка на месте- Часть 5: Асептическое производство твердых медицинских изделий- Часть 6: Иэолирующие/барьерные технаюгии IV
ГОСТ Р ИСО 1 3 4 0 8 -1 -2 0 0 0 Г О С У Д А Р С Т В Е Н Н Ы Й С Т А Н Д А Р Т Р О С С И Й С К О Й Ф Е Д Е Р А Ц И И АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО М ЕДИЦИ НСКОЙ ПРОДУКЦИИ Ч а с т ь 1 Общие требования Aseptic processing of health care products. Part 1. Genera! requirements Дата введения 2002—01—011 Область применения Настоящий стандарт устанавливает общие требования к процессам, программам и процедурам валидации и контроля в асептическом производстве медицинской п роду кии и. П р и м е ч а н и е — Последующие части стандарта будут посвящены специальным вопросам асептичес­ кого производства, включая детализированное описание различных специфических процессов и методов, относящихся к фильтрации, лиофилизании. стерилизации и очистке на месте, изолирующей технологии и производству твердых медицинских изделий. Настоящий стандарт не заменяет требования национальных регламентов, таких как Правила надлежащего производства — Good Manufacturing Practice (G M P) и/или руководства, которые относятся к сфере определенной национальной или региональной юрисдикции.2 Определения В настоящем стандарте используют следующие термины с соответствующими определениях»и: 2.1 уровень действия (action level) «контроль окружающей среды»: Установленный уровень загрязнения микроорганизмами или частицами, при превышении которого требуется немедленное вмешательство и корректирующие действия. 2.2 уровень действия (action level) «наполнение средами»: Установленный уровень или число нестерильных проб при наполнении средами (имитации наполнения), при превышении которого необходимо исследовать причину нестерильное!и и выполнить корректирующие действия. 2.3 уровень предупреждения (alert level) «контроль окружающей среды»: Установленный уро­ вень загрязнения микроорганизмами или частицами, который дает раннее предупреждение о потенциальной тенденции отклонения от нормальных эксплуатационных условий, при котором не требуется обязательное определенное корректирующее действие, но может потребоваться проведе­ ние исследования причин такого отклонения. 2.4 уровень предупреждения (alert level) «при работе с наполнением средами»: Установленный уровень или число нестерильных проб при наполнении средами (имитации наполнения), при достижении которого необходимо установить причину нестерильностн, но выполнять определенные корректирующие действия необязательно. 2.5 асептическое наполнение (aseptic filling): Часть асептического процесса, при котором пред­ варительно стерилизованный продукт наполняется и/или он упаковывается в стерильные контей­ неры и укупоривается. 2.6 линия асептического наполнения (aseptic filling line): Технологическое оборудование или установка, где в асептических условиях проводится наполнение контейнеров и/или медицинских изделий. П р и м е ч а н и е — Обычно линия асептического наполнения строится так. что процесс наполнения контейнеров и/или медицинских изделий нрохолнт вдоль линии (отсюда термин «линия»). И мание официальное I
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 2.7 асептическое производство (aseptic processing): Асептическое наполнение контейнеров для продукта и/или упаковка изделий в контролируемой окружающей среде, в которой обеспечение воздухом, материалами, оборудованием и персоналом регулируется гак, чтобы загрязнение м икро­ организмами и частицами не выходило за установленные пределы. 2.8 зона асептического производства — ЗАЛ (aseptic processing area — АРА): Контролируемая окружающая среда для асептического производства, состоящая из нескольких зон. в которых обеспечение воздухом, материалами, оборудованием и персоналом регулируется так, чтобы загряз­ нение микроорганизмами и частицами не выходило за установленные пределы. 2.9 протокол изготовления серин — партии (batch manufacturing record): Производственная доку­ ментация, которая свидетельствует, что серия или партия продукта изготовлена в соответствии с установленным технологических» процессом и требованиями к обеспечению качества. 2.10 бионагрузка (bioburden): Популяция живых микроорганизмов на медицинском продукте или упаковке до стерилизации. 2.11 биоиагрузка (bioburden): Популяция живых микроорганизмов на материалах и оборудова­ нии, поступивших в зону асептического производства (ЗАМ). 2.12 биологический индикатор (biologocal indicator): Готовый к применению инокулированный носитель в первичной упаковке, обеспечивающий определенную резистентность (устойчивость) к конкретному режиму стерилизации. П р и м е ч а н и е — Микроорганизмы часто используются на носителе, который представляет собой материал подложки с находящимися на нем тест-организмами. 2.13 форма контейнера (container configuration): Конструкция контейнера независимо от емкости. П р и м е ч а й и с — Поскольку нс все продукты, изготовляемые в асептических условиях, м о т иметь контейнер в качестве окончательной упаковки, в настоящем стандарте также используется выражение «форма продукта/контсйнсра». 2.14 критическая производственная зона (critical processing zone): Локальная зона в асептическом производстве, в которой продукт и поверхности, контактирующие с продуктом, открыты в окру­ жающую среду. П р и м е ч а н и е — Асептические операции, выполняемые в критической производственной зоне, могут включать асептические соединения, наполнение, надевание пробок и укупорку. 2.15 критическая поверхность (critical surfaces): Поверхность в критической производственной зоне, находящаяся в непосредственной близости к асептическим операциям и представляющая риск для продукта. 2.16 перепад давления (differential air pressure): Разность давлений между помещениями или зонами или внутри них. 2.17 дезинфицирующее средство (disinfectant): Химический или физический агент, который инактивирует вегетативные микроорганизмы, но необязательно высокорезистивпые споры. 2.18 микрофлора окружающей среды (environmental Пота), изоляты окружающей среды: Микроор­ ганизмы, присутствующие в технологической или производственной среде и/или выделенные в ней. 2.19 газовый фильтр (gas filter): Пористый материал, устанавливаемый в линию со сжатым воздухом с целью удаления неживых и/или живых частиц из газовых потоков, которые идут прямо или косвенно в зону контакта с продуктом. 2.20 медицинская продукция — продукт (health care product): Медицинские изделия, лекарствен­ ные средства (фармацевтические или биологические) и диагностические средства «in vitro». 2.21 высокоэффективный фильтр очистки воздуха но частицам (high efficiency particulate air filter), ПЕРЛ фильтр — ХЕПА фильтр: Устройство, в котором с помощью фильтрующего материала осуществляется отделение аэрозольных частиц от фильтруемого воздуха с минимальной эффектив­ ностью 99.97 % (что соответствует коэффициенту проскока 0,03 %) для частиц с размером 0,3 мкм DOP (дноктнлфталат) — аэрозоля или другого предусмотренного документацией аэрозоля. 2.22 ламинарный поток воздуха (laminar air flow): Поток воздуха, в котором скорости воздуха вдоль параллельных линий тока одинаковы. П р и м е ч а н и е — Ламинарный ноток части используется в ламинарных шкафах и укрытиях. См. также олиоиапраатениый поток (2.33). 2.23 наполнение средами — имитация наполнения (media fills): Метод оценки асептического процесса с использованием питательной среды для микроорганизмов. П р и м е ч а н и е — Наполнение средами — это с и н о н и м имитации процесса для контроля, имитатора наполнения продуктом, имитации процесса наполнения, питательного бульона для испытаний, наполняемого питательного бульона и т. д. 2
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 2.24 другие производственные зоны (other processing zones): Производственные зоны, не отно­ сящиеся к критическим производственным зонам, в которых медицинские продукты не открыты для окружающей среды. П р и м е ч а н и е — Эти зоны включают юны подготовки, транспортирования и хранения стерилизован­ ных компонентов, контейнеров и бал к-продукта (нсрасфасованного продукта — «ангро») в защитной таре; выгрузочные зоны автоклавов и производственные помещения, из которых производится доступ в критические зоны. 2.25 контактная поверхность продукта (product contact surfaces); Поверхность, которая приходит в контакт со стерилизованным продуктом или контейнером/укупоркой. 2.26 стерилизующий фильтр для продукта (product sterilizing filter): Пористый материал с номи­ нальным размером пор 0.22 мкм, способный удерживать определенное количество микроорганизмов при определенных условиях и с использованием определенных методов контроля. 2.27 аттестация (qualification): Документированный исследовательский процесс, используемый изготовителем медицинской продукции, чтобы удостовериться в надежности и свойствах оборудо­ вания и/или процесса, проводимый до их приемки к использованию в производстве. П р и м е ч а н и е — Алестаиия оборудования и/или процессов обычно включает в себя аттестацию установ­ ленного оборудования (после монтажа), аттестацию в ос пашенном состоянии, аттестацию в эксплуатации. 2.27.1 аттестация установленного оборудования (installation qualification): Процесс, который показывает, что установка или процесс калиброваны и соответствуют всем относящимся к ним проектным критериям и стандартам безопасности. 2.27.2 аттестация в оснащенном состоянии (operational qualification): Комплекс проверок, кото­ рый демонстрирует, что оборудование и/или процесс функционируют как предусмотрено, сущест­ вуют инструкции по эксплуатации оборудования и персонал обучен включать, управлять и обслу­ живать оборудование. 2.27.3 аттестация в эксплуатации (performance qualification): Комплекс проверок системы, дока­ зывающий ее эффективность и воспроизводимость. 2.28: смена (shift): Плановый период работы или производства, продолжительность которого обычно не превышает 12 ч, в котором занята одна и та же труппа работников. 2.29 стерильный (sterile): Состояние, свободное от живых микроорганизмов. П р и м с ч а н и с — На практике нс существует абсолютно надежного способа доказательства отсутствия живых микроорганизмов (см. 2.30). 2.30 стерилизация (sterilization): Вал шифрованный процесс, обеспечивающий отсутствие живых микроорганизмов в продукте. П р и м е ч а н и е — Число микроорганизмов, которые выживают посте процесса стерилизации, может быт ь выражено в вероятностном виде. Вероятность может быть снижена до очень малого значения, но никогда нс может быть снижена до нуля. 2.31 вспомогательные зоны вне зоны асептического производства ЗАЛ (support areas outside АРА): Зоны с контролем окружающей среды, не находящиеся внутри асептической зоны производства и не являющиеся частью критической или иной производственной зоны. 2.32 финишная стерилнзаиня (terminal sterilization): Процесс, при котором продукт стерилизу­ ется в окончательной упаковке и который позволяет проводить измерения и количественную оценку летальности микроорганизмов. 2.33 однонаправленный поток воздуха (unidirectional air Пом): Поток воздуха, линии тока которого имеют одно направление и который может обладать или не обладать одинаковыми скоростями струй воздуха по ходу течения параллельных линий тока. См. также ламинарный поток воздуха (2.22). 2.34 вентиляционный фильтр (vent filter): Пористый материал, способный удерживать живые и неживые частицы из газов, входящих в закрытый объем и выходящих из него.3 Система управления качеством Для того, чтобы обеспечить контроль за всеми действиями, шияюш имм на асептическое производство, должна быть организована система управления качеством, соответствующая характеру выполняемых операций. Если не применяются заменяющие это понятие национальные, региональ­ ные или международные Правила надлежащего производства — G ood Manufacturing Practice, система 3
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 управления качеством должна соответствовать требованиям ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002 |5, 6|. П р и м е ч а н и е — В дополнение к требованиям к продукции, компонентам и произволе!венным регламентам система управления качеством может включать письменные инструкции и требования в отноше­ нии: a) условий окружающей среды в зоне асептического производства; b) очистки и дезинфекции зоны асептического производства; c) стерилизации продукта, оборудования и системы контсйнср/укупорка; (1) асептического производства балк-продукта (нерасфасованного продукта), например лиофилмзации, асептической кристаллизации, сушки порошков и т. д.; с> перемещении различных предметов в зону асептического производства или критическую производст­ венную зону; О порядка переодевания персонала; g> внутрипроизводственного контроля и оценки: h) обучения операторов и технического персонала; i) порядка контроля за изменениями; jj валидации.4 Персонал 4.1 Управление персоналом 4.1.1 Следует разработать it принять инструкции по эксплуатации асептического производства, включая обучение персонала и контроль. 4.1.2 Следует контролировать эффективность использования этих инструкций. 4.1.3 Управленческий персонал должен отвечать за соответствие обучения требованиям, необ­ ходимым для допуска персонала к работе в асептической зоне в соответствии с 4.2. 4.2 Обучение для аттестации на право работать в зоне асептического производства 4.2.1 Весь персонал, имеющий допуск в зону асептического производства, должен быть аттестован на соответствие требованиям 4.2.2 и 4.2.3. Обучение по различным дисциплинам и выполняемым работам следует проводить с учетом индивидуальных обязанностей и направлено на достижение требуемого уровня знаний. 4.2.2 Критерии оценки соответствия персонала должны быть отражены в учебных программах. Весь персонал, работающий в зонах асептического производства, в том числе занятый техническим обслуживанием, должен быть обучен следующему; a) гигиене персоната, например, мытью рук и методам дезинфекции; b ) правилам, касаю щ имся ювелирных изделий или применения косметики; c) асептической технике, например, персонал, работающий в зоне асептического производст­ ва. должен избегать: 1) лишних движений и контактов с критическими поверхностями; 2) лишних движений и разговоров, которые могут вызвать генерацию частиц и турбулент­ ность: 3) движений над открытыми контейнерами и открытым продуктом и компонентами: 4) создания препятствий движению воздуха над критическими поверхностями; d) основам микробиологии; e) процедурам переодевания (см. раздел 9); 0 производству стерильных продуктов внутри зоны асептического производства; g) действиям по защите качества продукции в экстренных случаях, например, при отказах системы вентиляции и кондиционирования воздуха, системы энергоснабжения и пр. 4.2.3 Персонал, имеющий периодический доступ в зону асептического производства, включая руководителей, работников служб контроля и обеспечения качества, который имеет периодический доступ в зону асептического производства, должен быть обучен и аттестован в соответствии с 4.2.2 и должен быть обучен следующим основным вопросах!: a) гигиене персонала; b ) правилам, касаю щ имся ювелирных изделий или применения косметики; c) основным элементам асептической техники: d) основам микробиологии; 0 процедурам переодевания. 4
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 Если с учетом строгих ограничений тоны асептического производства это трудно осуществить на практике, то указанный персонал должен тщательно контролироваться опытными работниками. 4.2.4 Следует вести документацию о прохождении обучения и аттестации. 4.2.5 Весь персонал, который непосредственно принимает участие в операциях наполнения или производства стерильной продукции в критических зонах, должен принимать участие в испытаниях с использованием наполнения средами в соответствии с требованиями настоящего стандарта не менее одного раза в год. 4.2.6 Новый персонал, работающий в критических производственных зонах, должен принять участие не менее чем водном испытании с использованием наполнения средами или эквивалентной асептической операции, которая может производиться в учебной обстановке, до того как он будет допущен принять участие в работе, выполняемой в критических производственных зонах. 4.2.7 Весь персонал должен проходить повторное обучение в соответствии с документирован­ ными инструкциями как по выполняемым функциям, так и по соответствующим элементам системы обеспечения качества с определенной периодичностью или при необходимости. 4.3 Общее состояние здоровья персонала 4.3.1 Персонал должен сообщать об изменениях состояния своего здоровья, которые могут повлиять на асептическое производство (воспаление, повреждения кожи, обычная простуда, понос и пр.). 4.3.2 При изменении состояния здоровья, влияющем на работу в асептическом производстве, работники не должны допускаться в критические производственные зоны, но могут работать в других зонах. П р и м с ч а н и с — Персонал, допускаемый для работы в асептических условиях, должен проходить первичное и периодическое медицинские обследования. 4.4 Контроль персонала 4.4.1 Работники, обученные и аттестованные для работы в зоне асептического производства, должны проходить микробиологический контроль по соответствующей программе, которая вклю­ чает отбор проб с одежды и перчаток. П р и м е ч а н и е — Общим правилом является проведение микробиологического отбора проб с одежды и перчаток после их использования. 4.4.2 Результаты этого контроля должны использоваться для обнаружения тенденций измене­ ния контаминации и оценки необходимости повторного обучения персонала.5 Проектирование помещений 5.1 Особенности проектирования помещений При проектировании зон асептического производства нужно учесть следующие особенности планировочных решений и конструкций: a) обеспечить приспособленность поверхностей стен, пола и потолка для очистки и их способность выдерживать обработку дезинфицирующими средствами: b ) эф ф ективно герм еш зировать потолки: c) избегать уступов и других горизонтальных поверхностей, на которых могут скапливаться частицы и которые могут нарушать потоки воздуха; d) выполнять монтаж трубопроводов, воздуховодов и прочих коммуникаций гак, чтобы избежать образований труднодоступных мест или других поверхностей, трудно доступных для очистки; e) предусматривать достаточно места для зон переодевания, хранения чистой и загрязненной одежды и мытья рук; 1) разделять зоны переодевания и подготовки от зоны асептического производства посредством воздушных шлюзов и передаточных камер для компонентов, материалов и оборудования: g) учитывать характер потоков воздуха, которые могут поатмять на продукт и критические поверхности; h) устаиаативать окна и другие средства наблюдения, где это нужно; i) поддерживать соответствующий перепад давления воздуха между помещениями различных классов; j) оборудовать воздушные шлюзы системами, исключающими нахождение обеих дверей в открытом состоянии: k) поддерживать температуру и, если необходимо, относительную атажмость в допустимых пределах и, по возможности, с непрерывным контролем; 5
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 1) располагать оборудование п зоне асептического производства таким образом, чтобы облег­ чить доступ к нему оператора и обслуживающего персонала и свести до минимума возможность сообщения открытых контейнеров и продукта с окружающей средой; т ) располагать оборудование, требующее частого вмешательства оператора или обслуживаю­ щего персонала, в удалении ог критических производственных зон; п) учитывать потенциальные источники перекрестного загрязнения. П р и м е ч а н и я 1 Особое внимание должно быть уделено выбору места расположения зоны асептического производства относительно других зон в производственном здании. Обоснование выбора этого места должно быть докумен­ тировано. 2 В зданиях многоцелевого назначения зону асептического производства следует располагать вдали от зон с интенсивными потоками транспорта (материалов, оборудования и персонала) или отделять се физичес­ кими барьерами. 3 Если в зоне асептического производства используются чувствительные всшсства, цитотоксические или другие опасные матсриаты. то в проекте помещении эти особенности должны быть учтены. 5.2 Рассмотрение проекта помещений 5.2.1 Процесс рассмотрения проекта помещений должен быть проведен и документирован так. чтобы показать соответствие проекта специфическим требованиям производства продукции. Проект помещения следует рассматривать также при введении новых процессов или видов продукции. 5.2.2 Для существующих устройств следует провести ретроспективный анализ этого требования. 5.3 Поток материалов В проекте помещений, где располагается зона асептического производства, следует предусмот­ реть контроль за потоками компонентов и материалов, чтобы: a) поддерживать микробиологическую чистоту в критических производственных зонах; b) минимизировать попадание загрязнений в зону асептического производства и обеспечить контроль загрязнений таким образом, чтобы не допустить их в критические производственные зоны; c) исключить смешивание чистых и грязных предметов.6 Зоны асептического производства 6.1 Общие положения П р и м е ч а н и е — Зона асептического производства состоит из зон. для которых требуется разделение и контроль. Требования к качеству воздуха в каждой зоне зависят от вида выполняемых операций. Эти зоны разделяются на критические производственные зоны к прочие производственные зоны. 6.1.1 Зона асептического производства должна предстаатять собой контролируемое простран­ ство. в котором загрязнение микроорганизмами и частицами находится в установленных пределах. 6.1.2 Доступ в зону асептического производства должен быть ограничен; в нее может входить только аттестованный персонач. как указано в 4.2. 6.1.3 Следует предусмотреть необходимый однонаправленный поток воздуха и /или положи­ тельный перепад давления, чтобы не допустить попадания загрязнений в зону асептического производства из соседних зон. 6.1.4 Должна быть принята, документально оформлена, введена и поддерживаться программа контроля окружающей среды. 6.2 Кршические производственные зоны 6.2.1 Должны быть определены критические производственные зоны и документально уста­ новлены требования к допустимому загрязнению этих зон микроорганизмами и частицами. 6.2.2 Должны быть предприняты необходимые меры по сведению к минимуму возможности загрязнения стерилизуемых предметов, материалов или окружающей среды. 6.2.3 В 1 м3 воздуха критических производственных зон должно содержаться менее 3500 частиц размером 0,5 мкм и более в состоянии *в эксплуатации*. П р и м е ч а н и я 1 Качество воздуха должно соответствовать зоне А. классу 5 ИСО или классу НЮ в используемых национальных и международных стандартах по качеству воздуха. 2 Критические производственные зоны подлежат эффективному контролю во время эксплуатации с целью выявления тенденций изменения параметров окружающей среды. 3 Допускается, что не всегда возможно проводить контроль соответствия чистоты но частицам во время процесса наполнения из-за образования ча ст и или капелек от самого процесса. 6
ГОСТ Р ИСО 13408-1—2000 6.2.4 Критические производственные зоны подлежат текущему контролю на присутствие микроорганизмов, т. е. микрофлоры/изолятов в окружающей среде (14.3.1.1) и аэрозольных частиц (14.4). 6.3 Другие производственные зоны (внутри зоны асептического производства) 6.3.1 Должны быть определены другие производственные зоны и установлены требования к их загрязнению микроорганизмами и частицами. 6.3.2 Должны быть предприняты необходимые меры по сведению к минимуму возможности загрязнения стерилизуемых предметов, материалов или окружающей среды. 6.3.3 13 1 м3 воздуха других производственных зон должно содержаться менее 350000 частиц размером 0,5 мкм и более в состоянии *в эксплуатации». П р и м е ч а н и е — Это качество воздуха обычно соответствует зоне В, классу 7 ИСО или классу 10000 в используемых национальных и международных стандартах по качеству воздуха. 6.3.4 Другие производственные зоны подлежат текущему контролю на присутствие микроор­ ганизмов. то есть микрофлоры/изолятов в окружающей среде (14.3.1.1) и аэрозольных частиц (14.4).7 Вспомогательные зоны за пределами зоны асептического производства 7.1 В 1 м3 воздуха вспомогательных зон должно содержаться менее 3500000 частиц размером 0,5 мкм и более (состояние «оснащенное» или «в эксплуатации» специфицируется в документации )*. П р и м е ч а н и я 1 Эго качество воздуха должно соответствовать зонам С/ D, классам 7(8) ИСО или классам 1 0000 (100000) в используемых национальных и международных стандартах по качеству воздуха. 2 Дезинфекции н контроль окружающей среды этих зон могут быть менее частыми, чем для производ­ ственных зон. 7.2 Вспомогательные зоны подлежат текущему контролю на присутствие микроорганизмов, то есть микрофлоры/изолятов в окружающей среде.8 Системы вентиляции и кондиционирования воздуха и контроля П р и м е ч а н и е — Основные элементы системы вентиляции и кондиционирования воздуха и протраммы контроля требуют соответствующего подхода при проектировании и контроле асептических производственных зон. включая обеспечение относительной влажности, температуры, скорости потока воздуха, высокоэффектив­ ной фильтрации, организации однонаправленных потоков воздуха и перепада давления между соседними помещениями. 8.1 Температура и относительная влажность 8.1.1 Значения температуры и. при необходимости, относительной влажности воздуха должны быть определены, контролироваться и регулироваться так. чтобы выполнялись требования ком<1юрта сотрудников и качества продукта. Это прямо влияет на асептическую технологию и потенциальный уровень загрязнений. 8.1.2 Эти значения должны учитывать требования работающего персонала и эксплуатируемого оборудования.8.2 Воздух8.2.1 Перепад давления воздуха между соседними зонами должен быть специфицирован, контролироваться и регулироваться. 8.2.2 Во все критические производственные зоны должен подаваться воздух от Н ЕРЛ фильтров, скорость которого должна соответствовать требованиям устлношенного класса чистоты. 8.2.3 Скорость однонаправленного потока воздуха должна контролироваться для каждого НЕРА фильтра в соответствии с программой через определенные интервалы времени. П р и м с ч а н и с — Значительное снижение скорости патока воздуха может привести к увеличению -загрязнения. 8.2.4 Должны быть определены и документированы требования к потокам воздуха, чтобы показать соответствие потока воздуха технологическому процессу; следует провести исследования &1 ИЯНИЯ турбулентности на эффективность очистки потоком воздуха. *В ИСО 13408-1 указано только состояние «в эксплуатации*. В Правилах GMP ЕС рассматривается как состояние *в эксплуатации», так и «оснащенное* состояние. Это учтено в настоящем стандарте. 7
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 8.3 Целостность МЕРА фильтров8.3.1 Сертификация Поставщ ик должен представить сертификат на НЕРА фильтры, подтверждающий их эф ф ек ­ тивность. 8.3.2 Первоначальный и периодический контроль 8.3.2.1 Целостность фильтров должна быть проверена соответствующим методом после их установки. 8.3.2.2 Когда необходимые параметры поддерживаются за счет ПЕРЛ фильтров, последние должны быть проверены после установки и аттестованы при помощи соответствующего теста, например, холодного или горячего DOP или теста, парафинового масла, химического аэрозоля и пр. 8.3.2.3 Скорость потока воздуха, проходящего через фильтры, должна проверяться с опреде­ ленной периодичностью. 8.3.2.4 После любого изменения конфигурации потока воздуха должна быть заново проведена его проверка. 8.3.2.5 Фильтры должны проверяться согласно документированной методике после возникно­ вения любой ситуация, которая может повлиять на целостность фильтров, или когда результаты контроля окружающей среды указывают на возможность ухудшения целостности фильтров.9 Переодевание 9.1 Обучение порядку переодевания 9.1.1 Персонал должен быть обучен соответствующему порядку переодевания, чтобы риск внесения загрязнения в зону асептического производства был минимальным. 9.1.2 Эффективность обучения должна быть проверена с помощью микробиологических методов. П р и м е ч а н и е — С целью демонстрации эффективности переодевания могут использоваться также обшис методы оценки загрязнения частицами. 9.1.3 Результаты проверки умения переодеваться должны быть доведены до сведения работников. 9.2 Требования к переодеванию 9.2.1 Персонал должен носить специальную одежду (первого переодевания), включая обувь, до того, как он войдет в зону переодевания. П р и м е ч а н и я 1 Персонал должен входить в зону переодевания через воздушный шлюз. 2 Персонал может переодеваться в специальную одежду предприятия (первое переодевание) в воздушном шлюзе, находящемся в близлежащем помещении по отношению к зоне переодевания. 9.2.2 Во вспомогательных зонах персонал должен носить одежду, которая отвечает требовани­ ям чистоты по частицам, установленным для этих зон. П р и м е ч а н и е — Головной убор и, саги требуется, маска дли бороды надеваются в воздушном шлюзе. Одноразовые бахилы могут использоваться в дополнение к специальной обуви. 9.2.3 Персонал, входящий в зону асептического производства, должен носить одежду, обрабо­ танную так, чтобы на ней отсутствовали микроорганизмы и выделение частиц было минимальным. П р и м е ч а н и я 1 Стерильные пластиковые очки часто надеваются поверх капюшона дли зашиты глаз и бровей. Следует тщательно следить за тем, чтобы в районе лодыжек ног, запястий или шеи нс было промежутков или открытых участков кожи. При выполнении в чистых помещениях некоторых операций используются нарукавники, высокие бахилы и двойные перчатки, чтобы свести до минимума вероятность появления незакрытых участков или неплотностей при движении. 2 Одежду, проверенную на наличие микробною загрязнения (см. 4.4). можно использовать в зоне асептического производства только посте соответствующей обработки. 9.3 Контроль одетого персонала 9.3.1 Порядок контроля того, что персонал не наносит вреда окружающей среде в зоне асептического производства, должен быть определен письменными инструкциями. 9.3.2 Перчатки и одежду следует систематически проверять на соответствующее прилегание и целостность. 8
ГОСТ Р ИСО 13408-1—2000 9.3.3 Работникам, занятым но вспомогательных зонах пне ю ны асептического производства, запрещается доступ в зону асептического производства без соответствующего обучения и переоде­ вания (см. 4.2). П р и м е ч а н и е — Персонал, связанный с операциями наполнения, нс должен в течение смены заме­ няться работниками, выполняющими другие функции внутри зоны асептического производства.10 Очистка и дезинфекция зоны асептического производства 10.1 Дезинфицирующие н моющие средства 10.1.1 Следует проводить систематическую очистку и дезинфекцию асептических производст­ венных зон в соответствии с документированными инструкциями. 10.1.2 Следует использовать только валютированные и разрешенные к использованию моющие и дезинфицирующие средства. 10.1.3 Моющие и дезинфицирующие средства не должны содержать микробного загрязнения. 10.1.4 Следует оформлять и сохранять протоколы о проведении очистки и дезинфекции. 10.1.5 Инструкции должны включать данные об используемых разрешенных средствах, графи­ ках очистки, применении дезинфицирующих средств, очистки после дезинфекции, если это требу­ ется, мерах по защите персонала, требованиях к хранению моющих и дезинфицирующих средств и мерах предосторожности. 10.1.6 Следует провести валидаиню методов удаления остатков моющих и дезинфицирующих средств с поверхностей, которые контактируют с продуктом. 10.1.7 Дезинфицирующие средства должны иметь установленный срок годности. П р и м е ч а н и я 1 Емкости, в которых хранятся дезинфицирующие средства, должны быть тщательно очишены и. сети необходимо, стерилизованы перед повторным использованием. 2 При хранении и использовании применяемых средств нужно строго следовать инструкциям изготовителя. 3 При выборе дезинфицирующих средств и методов их применения следует принимать во внимание национальные требования безопасности персонала. 4 Следует предусматривать смену или ротацию дезинфицирующих средств, исходя из возможных изменений в микрофлорс/нзолятах помещений. 5 Если контроль окружающей среды указывает на присутствие спорообразующих микроорганизмов, плесени и гриГюв. может потребоваться применение спороцидных агентов. 6 Емкост и для дезинфицирующих и моющих средств и другое оборудование для очистки зон асептичес­ кого производства должны использоваться только в этих зонах. 10.2 Валидация методов дезинфекции 10.2.1 Эффективность и периодичность проведения дезинфекции должны быть определены при валидации. 10.2.2 Для каждого помещения и оборудования должны быть разработаны и находиться на месте соответствующие инструкции по оценке, аттестации и контролю использования дезинф ици­ рующих средств. П р и м с ча н и с — Оценку Эффективности дезинфицирующих средств следует проводить с учетом уменьшения типов и количества микроорганизмов, выявленных на поверхностях во время текущего контроля окружающей среды. 10.3 Контроль эффективности очистки и дезинфекции 10.3.1 Оценка эффективности очистки и дезинфекции должна быть составной частью общей программы контроля окружающей среды. 10.3.2 При появлении необычных результатов микробиологического контроля или необычной устойчивости микроорганизмов нужно провести и документально оформить исследование по обнаружению источника загрязнения.11 Аттестация оборудования, используемых средств и валидация процесса 11.1 Общие положения 11.1.1 Все выполняемые в асептической производственной зоне процессы, которые влияют на стерильность или качество продукта, должны быть палидированы. 11.1.2 Должны быть разработаны инструкции, описывающие все операции в критической зоне (критическом оборудовании). 9
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 11.2 Аттестация технологического оборудования Технологическое оборудование (стерилизаторы, средства очистки, фильтры, установки напол­ нения. оборудование но укупорке, оборудование для герметизации и установки лиофильиой сушки и т. п.) должно быть аттестовано на соответствие своему назначению. 11.3 Валидация стерилизации поверхностей оборудования, контактирующих с продуктом 11.3.1 Поверхности оборудования, контактирующие с продуктом, должны быть стерилизованы. 11.3.2 Процессы стерилизации, относящиеся к поверхностям вышеуказанного оборудования, должны быть валидированы. 11.4 Валидания средств, используемых в технологическом процессе Средства, используемые в технологическом процессе, такие как пола очищ енная, вода для инъекций, сжатый воздух для фармацевтических целей (и/или другие газы), чистый или приготов­ ленный на основе поды для инъекций пар, а также системы очистки на месте и обработки паром па место должны быть валидированы ма предмет соответствия своему назначению.12Материалы и оборудование, поступающие в зону асептического производства 12.1 Стерилизация Каждый процесс стерилизации компонентов или материалов, используемых в асептической зоне, подлежит независимой валндаиин. 12.2 Газы 12.1.1 Сжатые газы, которые контактируют с продуктом, контейнером, упаковкой или поверх­ ностью, соприкасающейся с продуктом, подлежат стерилизации. 12.1.2 Сжатый воздух следует контролировать на влажность и загрязнение маслами. 12.3 Биозагрязиения Следует периодически определять характеристики и резистентностъ к микробной инактивации биозагрязнений на поверхностях компонентов и оборудования, которые поступают в зону асепти­ ческого производства. 12.4 Депирогеинзапня Мри использовании процесса депирогенизации должно быть показано, что этот процесс может удалять большее количество эндотоксинов, чем их может изначально присутствовать в компоненте или продукте. П р и м е ч а н и я 1 Следует установить количество эндотоксинов на материалах до проведения процесса депирогенизации. 2 Медицинские изделия и/или контейнеры из пластмассы могут проходить депирогенизацию полоска­ нием (промыванием), и/или при высокотемпературном литье и/или экструзии до наполнения. Эти предметы должны быть стер ил и зовам ы как можно скорее после мойки, чтобы предотвратить загрязнение эндотоксинами. 3 Резиновые пробки могут считаться свободными от пирогенов за счет многократных циклов мытья и полоскания перед окончательной стерилизацией паром.13 Производство 13.1 Следует контролировать смешивание нерасфасованных растворов, чтобы предупредить повышение уровня загрязнения микроорганизмами и, возможно, эндотоксинами, которые могут появиться к этому времени, до того как нерасфасованный раствор пройдет стерилизующую фильт­ рацию. П р и м е ч а н н е — Смешивание растворов должно проводиться во вспомогательных зонах (см. 7.1) в герметизируемых резервуарах, особенно сети раствор должен храниться до фильтрации. 13.2 Общее время, затрачиваемое на фильтрацию продукта и наполнение им, а также время от окончания фильтрации до начала наполнения не должно превышать установленного максимально допустимого предела. П р и м е ч а н и е — Время между операциями мытья и стерилизации должно быть минимальным и не превышать установленного максимально допустимого предела. 13.3 Все технологические процессы перемещения и переработки материалов и движения оборудования, поступающих в асептические зоны, должны быть оформлены документально. Ю
ГОСТ Р И СО 13408-1-200014 Программа контроля окружающей среды П р и м е ч а н и е — В программах контроля окружающей среды приводится порядок текущего контроля за загрязнением частицами или микроортанизмами в производственных и других зонах, а также план мер, которые необходимо принять при превышении уровнен действия. 14.1 Инструкции 14.1.1 Должны быть разработаны, документированы и выполняться инструкции по контролю окружающей среды. 14.1.2 Эти инструкции должны содержать: a) периодичность контроля; b ) вид контроля; c) места контроля: d) уровни предупреждения и действия; e) предпринимаемые действия при нарушении установленных требований. 14.2 Отбор проб 14.2.1 Производственная зона и периодичность отбора проб 14.2.1.1 Участки критической производственной зоны, где происходит контакт с продуктом и материалами, должны контролироваться в течение операции наполнения н/или немедленно после ее завершения. 14.2.1.2 Отбор проб в критических производственных зонах следует проводить так. чтобы риск загрязнения продукта был минимальным. 14.2.1.3 Контроль других производственных зон следует проводить с определенной периодич­ ностью, основанной на классификации зон и данных контроля. 14.2.1.4 Вспомогательные ю ны вне ЗАП следует контролировать с определенной периодич­ ностью. но контроль в них может производиться реже, чем в производственных зонах. 14.2.1.5 Периодичность такого контроля для различных помещений и оборудования должна основываться на данных контроля окружающей среды в прошедший периоде учетом вида продукции и процесса. 14.2.2 Места отбора проб Места отбора проб должны быть теми же, что и при проведении валидации. П р и м е ч а н и е — Конкретные места отбора проб для каждой программы выбирает производитель с учетом различий в проекте помещений, конструкции оборудования и параметров itpouccca. 14.3 Программа микробиологического контроля окружающей среды 14.3.1 Общие положения 14.3.1.1 Зона асептического производства подлежит регулярному микробиологическому кон­ тролю, т. е. контролю микрофлоры/нзолятов окружающей среды. Периодический контроль должен включать в себя соответствующие методы для дрожжей, плесеней и других микроорганизмов. 14.3.1.2 Должны использоваться валиднровамные методы выявления микроорганизмов и ка­ либрованное оборудование. 14.3.1.3 Следует отбирать пробы в зонах, в которых компоненты и продукт открыты для окружающей среды, например, в критических производственных зонах и линиях наполнения. 14.3.1.4 Следует проводить дополнительный контроль загрязненности по микроорганизмам и частицам после начала эксплуатации или после периодов длительного отключения или модерниза­ ции оборудования и помещения. 14.3.1.5 Газы, которые проходят стерилизующую фильтрацию и контактируют с продуктом, первичной упаковкой или поверхностями, имеющими прямой контакт с продуктом, должны периодически контролироваться на присутствие микроорганизмов. 14.3.2 Дополнительные микробиологические характеристики Программа микробиологического контроля окружающей среды должна включать периодичес­ кое определение характеристик микрофлоры/изолятов окружающей среды, чтобы оценить риск для продукта. 14.3.3 Методы отбора микробиологических проб Отбор определенного объема проб воздуха и другие методы отбора проб, например, методы седиментационмых пластин, смывов и контактных пластин, должны использоваться соответствую­ щим образом, чтобы оценить микробную загрязненность внутри юны асептического производства. II
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 14.4 Программа Koiupaia загрязненности окружающей среды частицами Программы контроля загрязненности частицами должны разрабатываться для зон или обору­ дования, где частицы или условия окружающей среды могут влиять на качество продукта, безопас­ ность персонала или достоверность контроля.15 Уровни предупреждения и действия 15.1 Определение уровней предупреждения и действия 15.1.1 Уровни предупреждения и действия должны устанавливаться для всех точек пробоотбора в зоне асептического производства. П р и м е ч а н и я 1 Уровни предупреждения и действия должны устанавливаться исходя из результатов, полученных при валидации асептического процесса. Предшествующие данные текущего контроля также могут использоваться при установлении уровней предупреждения и действия. 2 Во многих случаях используется один уровень, который выполняет роль как уровня предупреждения, гак и уровня действия для критических производственных зон. 3 Возможна корректировка уровней предупреждения и действия па основе периодических повторных оценок с использованием наполнения средами и соответствующих данных контроля окружающей среды. 15.2 Анализ данных Результаты контроля окружающей среды должны своевременно анализироваться с учетом установленных для помещения и оборудования уровней предупреждения и действия. При этом следует проводить оценку влияния на качество продукта. Следует предпринять соответствующие корректирующие действия, если результат контроля окружающей среды указывает н а превышение установленных пределов. 15.3 Анализ тенденций изменения параметров окружающей среды 15.3.1 Следует постоянно проводить анализ тенденций изменения параметров окружающей среды. 15.3.2 Исходя из тенденций изменения параметров может потребоваться проведение исследо­ вания причин этого изменения.16 Исследования и отчеты 16.1 Планы проведения исследований 16.1.1 Исследования необходимо проводить в случае нетипичных ситуаций, после крупных нарушений в [заботе или в случае превышения уровней действия. 16.1.2 Инструкции по проведению исследований должны включать определение или анализ: a) данных, которые нужно собрать: b ) масштаба задачи; c) влияния на продукт или контроля окружающей среды; d) карантина для продукта; e) необходимости проведения контроля окружающей среды; 0 последующей проверки; g) уведомления привлекаемого ответственного персонала. 16.2 Исследовательский кош роль Должна быть разработана схема проведения исследовательского контроля, чтобы установить источник проблемы и показать, что зона или оборудование снова находятся под контролем. Может потребоваться проведение ревалидации исходя из результатов контроля. 16.3 Отчет об исследовании 16.3.1 Результаты исследования должны быть оформлены в виде отчета. 16.3.2 Отчет должен быть рассмотрен и утвержден руководством и распространен среди всего основного персонала, занятого в зоне асептического производства. 16.3.3 При необходимости отчет должен также содержать указания по корректирующим действиям в будущем и рекомендации по размещению продукта. 12
ГОСТ Р И СО 13408-1—200017 Наполнение средами (имитация процесса наполнения) 17.1 Кошроль процесса Для контроля за асептическими операциями необходимы хорошо обученный персонал, четкие инструкции, соответствующее оборудование и помещения. Наполнение средами в сочетании с надлежащим контролем окружающей среды может быть исключительно ценным для доказательства того, что асептическое приготовление стерильных растворов, суспензий и порошков выполняется требуемым образом. Наполнение средами должно имитировать асептический процесс настолько, насколько это целесообразно из практических соображений. П р и м е ч а н и е — Наполнение средами является этапом в процессе проверки характеристик системы асептического производства, включая окружающую среду, оборудование и персонал. Оно нс даст автоматичес­ кой гарантии того, что продукция, изготовленная на той же линии в другие периоды времени, будет иметь тот же уровень микробиологического качества. Однако путем контроля и валидации таких сопутствующих процессов, как мониторинг окружающей среды, аттестация персонала, очистка и стерилизация, можно поддерживать уровень качества продукции, продемонстрированный с помощью наполнения средами. 17.2 Первоначальная аттестация в эксплуатации 17.2.1 Аттестация в эксплуатации должна проводиться для каждой повой линии асептического наполнения и каждой новой формы (конфигурации) продукта/конгейнера. которые не были представлены при предыдущей аттестации в эксплуатации. 17.2.2 Аттестация в эксплуатации должна включать исследование наполнения средами для формы продукта, которая является представительной для продукта/конгейнера (упаковки), подле­ жащих наполнению. Представительные критерии включают в себя: a) фактическую форму продукта/конгейнера или форму, которая является представительной для других продуктов, наполнение которыми производится на данной линии наполнения; b) два продукта, которые охватывают все остальные с учетом размера, наполнения, открывания упаковки, скорости линии, манипуляций и пр.; c) продукт, который рассматривается как «наихудший случай» в плане возможности загрязне­ ния. например, контейнера, который имеет наибольшее отверстие и перемещается вдоль линии с наименьшей скоростью. 17.2.3 Критерии приемлемости при аттестации в эксплуатации приведены в таблице 1. Число серий с наполнением средами и общее число наполненных единиц должно соответст­ вовать следующим требованиям: a) для серий продукции размером менее 500 единиц следует выполнить испытания не менее чем на трех сериях с наполнением средами и общим числом единиц, равным 5000; b ) для малых серий, редко выпускаемых продуктов или клинических серий (менее 500 упаковок, наполнение менее четырех раз в год), которые производятся на хорошо отлаженном аттестованном технологическом оборудовании в контролируемой окружающей среде, достаточно выполнить испытания на трех сериях с наполнением средами до наполнения продуктом или наполнением в клинических целях; c) дзя серий размером от 500 до 2999 единиц испытания проводят не менее чем на трех сериях с наполнением средами и общим числом наполненных единиц, равным 5000; d) для серий размером 3000 единиц и более испытания проводят не менее чем на трех сериях с наполнением средами с числом единиц 3000 в каждой серии и общим числом наполненных единиц, равным 9000. Серии с наполнением средами по перечислениям а), Ь) и с) должны содержать число единиц, не меньшее, чем размер серии. П р и м е ч а н и е — Чтобы учесть колебания в процессе и вмешательства, происходящие в ходе текущего производства, может оказаться необходимым наполнять более 3000 единиц в серии с наполнением средами. 17.3 Периодические повторные аттестации 17.3.1 Плановые повторные аттестации с помощью наполнения средами должны проводиться не реже одного раза в 6 мес для каждой формы контейнеров (упаковки) и линии асептического наполнения. 13
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 Т а б л и ц а 1 — Критерии приемлемости при наполнении средами для первоначатьной аттестации в эксплуатации Paiucp Минин ильное Мини и алч­ серии п при числи серий при ное очицее УРОВЕНЬ иэЕоасшс испытанияхс число ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ УРОВЕНЬ ДЕЙСТВИЯ при наполнении средами при наполнении среалми (числа наполнением наполнен единиц) средами пыхсдинни и требуемые действия <500 Ss 3 5000|,А Одна кошаминированная еди­ Две контамммированные еди­ исходя из необхо­ ница в любой серии. Иссле­ ницы в одной серии или по димости получить дуется причина. Выполняется одной в каждой из двух серий. общее число на­ одна дополнительная серия. Аттестация с наполнением полненных еди­ При неудаче в дополнительной средами прекращается. Иссле­ ниц серии аттестация в эксплуа­ дуется причина и повторяется тации повторяется первоначальная аттестация с наполнением средами 500 - 2999 ^ 3 5000" То же То же исходя из необхо­ димости получить общее число на­ полненных еди­ ниц s 3000’' 3 (в каждой серии 9000 Одна контамшшрованная еди­ Две контаммнироваиные еди­ не менее 3000 еди­ ница н любой серии. Иссле­ ницы в одной серии или по ниц) дуется причина. Выполняется Одной в каждой из двух серий. одна дополнительная серия. Аттестация с наполнением При неудаче в дополнительной средами прекращается. Иссле­ серии аттестация в эксплуа­ дуется причина и повторяется тации повторяется первоначальная аттестация с наполнением средами •> Поскольку в каждой серии для испытаний с наполнением средами должно быть наполнено менее 3000 единиц нельзя прямо применить данные таблицы 3. Однако, основываясь на накопленном опыте, можно считать отсутствие положительных сдинни в каждой серии с наполнением средами как свидетельство низкого уровня загрязнения. 2> См. 17.2.4 для малых серий, нечасто выпускаемых продуктов или клинических серий. 3> Число единиц в серии для испытаний с наполнением средами должно быть достаточным для проведения всех вмешательств в процесс, которые обычно выполняются в производстве (17.2.4 и 17.5.4). 17.3.2 Линии асептического наполнения и формы (виды) упаковки, используемые реже одного раза в 6 мес. должны проходить повторную аттестацию с помощью надлежащих тестов с наполне­ нием средами. 17.3.3 Производство продукта может быть возобновлено до окончания процесса инкубации наполненных сред, но продукт не может быть реализован до того, как будут получены приемлемые результаты теста с наполнением средами. П р и м е ч а н и е — В случаях модификации оборудования, изменений в персонале, обнаружении анома­ лий при проверке параметров окружающей среды или при проверке на стерильность готового продукта может потребоваться повторная аттестация процесса или линии С помощью наполнении средами до истечения 6 мес. 17.3.4 Критерии приемлемости при повторной аттестации должны соответствовать требовани­ ям таблицы 2. Число прогонов и общее число наполненных единиц должно соответствовать следующему: a) для малых серий (менее 500 единиц) следует выполнять три прогона при максимальном размере серии; b ) в других случаях для малых серий, редко выпускаемых продуктов или клинических серий (менее 500 упаковок, наполнение менее четырех раз в год), должна допускаться повторная аттестация процесса или линии при выполнении одного прогона с наполнением средами с числом единиц, равным, по крайней мере, размеру серии, немедленно после наполнения серии продукции. 14
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 П р м мс ч а н и с — Следит принять необходимые меры, обеспечивающие инактивацию и удаление остатков антимикробных веществ в линии наполнения до начата процесса наполнения; c) при производстве серий от 500 до 2999 единиц следует выполнять один прогон наполнения средами с числом наполненных единиц не менее максимального размера серии: d) при производстве серин размером 3000 единиц и более следует выполнять один прогон наполнения средами с числом наполненных единиц не менее 3000. П р и м е ч а н и е — Может оказаться необходимым наполнить более 3000 единиц, чтобы учесть колебания н процессе и вмешательства, происходящие в ходе текущего производства. Т а б л и ц а 2 — Критерии приемлемости при наполнении средами для периодической повторной аттестации Р азм е р М и н и м а л ь н о е с е р и и н п р о ч и с л о с е р и й при М и н и м а л ь н о е о б щ е е У Р О В Е Н Ь У Р О В Е Н Ь Д Е Й С Т В И Я и зво д е ГПС и с п ы т а н и я х с ч и с л о н а п о л н е н и и * П Р Е Д У П Р Е Ж Д Е Н И Я при н а п о л н е н и и ср е д ам и (ч и с л о н а п о л н е н и е м е а н н м и п р и н а п о л н е н и и ср е д ам и е д и н и ц ) ср е д ам и <500 2* З 2' Максимальный Одна контам ни ирован ная Две коктаминироваиные еди­ размер серии в единица в любой серии. ницы в одной серии. производстве!) Повторная аттестация пре­ Повторная аттестация пре­ кращается. Исследуется при­ кращается. Исследуется при­ чина и выполняется перио­ чина н повторяется перво­ дическая аттестация начальная аттестация соглас­ но таблице 1 500 - 2999 1 Максимальный То же. То же размер серии в Повторяется серия с напол­ производстве" нением средами s 3000’' 1 3000 Повторяется серия с напол­ См. таблицу 3 максимальных нением средами, если превы­ значений уровней действия шены значения уровней предупреждения по таблице 3 И Поскольку в каждой отдельной серии для испытаний наполнением средами должно быть наполнено менее 3000 единиц, нельзя прямо применить данные таблицы 3. Однако, основываясь на накопленном опыте, можно считать отсутствие положительных единиц в каждой серии с наполнением средами как свидетельство низкого уровня загрязнения. 21 См. 17.2.4 для малых серий, нечасто выпускаемых продуктов или клинических серий. Число единиц, наполняемых в серии для испытаний с наполнением средами, должно быть достаточным .пи проведения всех вмешательств в процесс, которые обычно выполняются в производстве (17.2.4 и 17.5.4). 17.4 Повторение первоначальной аттестации в эксплуатации 17.4.1 При необходимости следует повторить аттестацию в эксплуатации с использованием процедур, методов и критериев приемки по 17.1. 17.4.2 Следует повторить аттестацию в эксплуатации асептического процесса или линии наполнения, если: a) превышен уровень действия (если только не установлено, что он из-за вызванной внешними обстоятельствами причины); b ) производственная линия не эксплуатировалась в течение длительного периода времени, например, одного года; c) произошли существенные изменения. П р и м е ч а н и е — Инстру кции по контролю изменений должны определять существенные изменения, такие как: - изменения в оборудовании, непосредственно контактирующем с исрасфасованиым продуктом или продуктом/конгсйнсром; - изменения в оборудовании или помещениях, которые м о т оказать влияние на качество воздуха или воздушные потоки; - существенные изменения в производственном персонале, например, создание новых бригад; - образование дополнительных производственных смен. 15
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 17.5 Инструкции но проведению наполнения среламн 17.5.1 Наполнение средами должно проводиться в отдельные дни и в различное время в течение обычного рабочего времени. 17.5.2 Следует иметь перечень допустимых и предписанных вмешательств во время проведения асептического процесса. 17.5.3 Наполнение средами должно проводиться в производственных условиях, включая условия «наихудшего случая*, например, при наибольшем практически возможном числе допусти­ мых вмешательств, устранении остановок линии, ремонте или замене игл или трубок, замене установленных в линии фильтров, изменении численности привлекаемого персонала и нр. Может потребоваться регулирование продолжительности цикла наполнения средами для специальных процессов, где происходят плановые прерывания процесса наполнения. 17.5.4 Наполнение средами должно иметь достаточную длительность, чтобы учесть влияние большинства манипуляций и действий, которые выполняются при нормальном ходе процесса в производстве. П р и м е ч а н и е — Если асептическому наполнению подлежит множество упаковок одной формы, но различных размеров, то можно отобрать определенные размеры для наполнения средами. Контейнеры с наиболее широким отверстием и наименьшая скорость движения линии должны быть включены в режим наполнения средами и могут представлять условия наихудшего случая. Однако в некоторых случаях маленькие упаковки представляют условия наихудшего случая из-за недостаточной стабильности контейнеров мри работе линии и необходимости более частого ручного вмешательства. 17.6 Выбор сред и создание условий для роста микроорганизмов 17.6.1 После наполнения средами должен проводиться контроль роста микроорганизмов в средах, используемых для имитации процесса наполнения средами. 17.6.2 Температура инкубации должна быть такой же, как температура, используемая для единиц, наполненных средами. 17.6.3 Питательные среды, выбранные для наполнения средами, должны обеспечивать рост широкого спектра микроорганизмов, а также обеспечивать выявление и рост малого числа м икро­ организмов. г. е. 100 КОЕ па единицу продукции или менее П р и м е ч а н и е — Результаты испытаний на рост тест-микроорганизмов должны соответствовать тре­ бованиям фармакопей. Такие испытания должны проводиться внутри контейнеров, наполненных средами, где это возможно. 17.7 Инкубация и контроль единиц, нано.щепных средами 17.7.1 Давшие течь или поврежденные единицы с имитирующими средами должны быть удалены. Об этом, согласно регламенту, должна быть сделана запись до начала инкубирования единиц. 17.7.2 Наполненные средами единицы должны инкубироваться не менее 14 сут. 17.7.3 Температуры инкубации должны соответствовать специфическим ростовым требованиям к росту тех микроорганизмов, присутствие которых предполагается в асептической зоне наполнения. П р и м е ч а н и е — Данные контроля окружающей среды могут использоваться при определении опти­ мальных температур инкубации. Наиболее часто используемые диапазоны температур инкубации составляют 20-25 'С, 30-35 °С или 28-32 ‘С. 17.7.4 Наполненные средой единицы должны сохраняться или обрабатываться так, чтобы обеспечивался контакт среды со всеми поверхностями, с которыми контактирует продукт. 17.7.5 После завершения инкубационного периода наполненные средой контейнеры должны быть визуально проверены на наличие роста микроорганизмов. 17.7.6 М икроорганизмы, находящиеся в контаминированных единицах, должны быть изучены с целью определения вероятного источника контаминации. П р и м е ч а н и я 1 Дтя предварительной оценки результатов можег оказаться полезным контроль единиц в ранний период (3—7 сут инкубирования). 2 Следует регистрировать время наполнения единиц и время их анализа с целью облегчения определения времени, когда было проведено наполнение контаминированной единицы. 16
ГОСТ Р ИСО 13408-1—2000 17.8 Критерии приемлемости 17.8.1 Общие положения Риск загрязнения не должен превышать 0,1 % при 95 % -ном доверительном шгтервале для серин не менее 3000 единиц. П р и м е ч а н и я 1 Настоящий стандарт включает статистический подход к оценке вероятного риска контаминации мри наполнении средами. Вероятность риска контаминации определяется по числу наполненных единиц и верхнему 95 %-ному доверительному пределу (верхней (ранние 95 %-ного доверительного интерната) нестерильных (положительных) единиц, вычисленному но числу фактически зафиксированных нестерильных единиц. 2 Хотя настоящий стандарт определяет риск контаминации производимой серии на уровне 0.1 % при наполнении средами, производители должны стремиться к достижению меньшего риска. Автоматизированные линии быстрого наполнения и линии наполнения внутри изоляторов позволяют свести риск контаминации производимой серии продукции к значению менее 0,1 %. Однако это трудно показать на практике, так как. например, для демонстрации степени контаминации 0,01 % необходимо было бы наполнение средами 30000 единиц. 3 См. 17.2.3 и 17.3.4 для серий объемом менее 500 образцов. Несмотря на значения, приведенные в таблице 3, все контаминнрованные единицы должны быть изучены с точки зрения причины и источника микроорганизмов, давших рост. Если возникает предположение, что производственная окружающая среда или продукт подвергаются риску конта­ минации. то независимо от числа обнаруженных микроорганизмов наполнение средами может быть расценено как неудачное. 17.8.2 Таблицы критериев приемлемости 17.8.2.1 В таблице 1 приведены критерии приемлемости для первоначальной аттестации в эксплуатации асептической линии наполнения. 17.8.2.2 В таблице 2 приведены критерии приемлемости для повторной аттестации асептичес­ кой линии наполнения. 17.8.2.3 В таблице 3 приведены уровни предупреждения и действия, когда риск контаминации 0,1 % получен для больших количеств единиц с наполнением средами, т. е. когда выбирается наполнение средами более 3000 единиц. Уровни действия в таблице 3 основаны на риске контаминации 0.1 %. Это значение получено делением числа наполненных средами единиц на верхний 95 % -ный доверительный предел для наличия положительных (нестерильных) единиц согласно распределению Пуассона. Т а б л и ц а 3 — Уровни предупреждения и уровни действия для больших количеств единиц, наполненных средами Уровень действия*' (число контэмини Число скинии н одном испытании Уровень предупреждении1* (число коитаминкровдимых единиц в одной рпванмых единиц и одной серин с наполнением средами серии с наполнением средами) с наполнением средами) 3000 Нс применяется 1 4750 1 2 6300 1 3 7760 1 4 9160 1 5 10520 2 6 11850 2 7 13150 3 8 14440 3 9 15710 4 К) 16970 4 11 И Этот уровень предупреждения основан на выборе риска контаминации 0.05 %. 21 Риск контаминации > 0,1 % при 95 %-ном доверительном интервале. П р и м е ч а н и я 1 Любые микроорганизмы, давшие рост, должны быть исследованы с целью установления причин и возможного источника их появления <см. 17.8.1). 2 Следует провести наполнение средами достаточного числа единиц, чтобы учесть наибольшие вмешательства и обеспечить условия наихудшего случая, которые могут произойти в производстве (см. 17.5.4). 17
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 Приложение А лает основополагающую информацию в отношении установления 95 %-ного верхнего доверительного предела и установления 0,1 % -ного уровня действия. В приложении А даны примеры вычисления частоты контаминации для данного количества единиц, наполненных средами. П р и м е ч а н и я 1 В таблице А.2 покатано число кокгамкнировннных единиц в зависимости от числа единиц, наполнен­ ных средами. Таблица А.2 даст вспомогательные данные к таблице 3. 2 Таблица 3 и А.2 нс предназначены для того, чтобы отдельные фирмы производили наполнение средами дополнительного числа единиц с целью получения большего чисш приемлемых положительных единиц. Эти таблицы предназначены для демонстрации того, когда, по крайней мере, 0.1 %-ный риск контаминации нс достигнут. Независимо от числа положительных (нестерильных) результатов, полученных при наполнении средами, производитель обязан исследовать источник микробной контаминации, чтобы обеспечить отсутствие риска как для окружающей среды асептического производства, так и для продукта. 17.9 Ко1гтамннацмя имитирующей средой Контаминация помещения и оборудования имитирующей средой во время испытаний с наполнением средами не является основанием для вывода о непригодности для последующей работы этого помещения и оборудования. Имитирующая среда должна быть быстро удалена с последующей очисткой, дезинфекцией и, при необходимости, стерилизацией оборудования. П р и м е ч а н и е — При валидации методов очистки, дезинфекции и стерилизации должно быть проде­ монстрировано удаление пролитых сред, что может произойти при прогоне с наполнением средами. 17.10 Данные, необходимые для наполнения средами Все испытания с наполнением средами должны быть полностью документированы, при этом для каждого испытания при необходимости должна быть дана следующая информация (или сделана ссылка): a) дата и время наполнения средами; b) наим енование помещ ения, в котором проводятся испытания; c) тип и размер контейиера/способа укупорки; d) объем заполнения контейнера; e) скорость наполнения; 0 серия и номер фильтра по каталогу; g) вид наполняемой среды; h) число наполненных единиц; О число отбракованных единиц при контроле и причина брака; j) число инкубируемых единиц; k) число нестерильных единиц; l) время и температура инкубации каждой группы инкубируемых единиц и подвергается ли группа единиц двум различным температурным режимам инкубации; ш) методики, используемые для имитации любых стадий нормального процесса наполнения, которые могут включать, например, имитацию лнофилизации или замену газа для наполнения верхней части флакона; п) данные микробиологического контроля при начале и во время испытаний с помощью наполнения средами; о) список сотрудников, принимающих участие в испытаниях; р) результаты роста микроорганизмов в имитирующих средах, извлеченных из наполненных контейнеров; q) определение микроорганизмов из всех нестерильных единиц и исследование всех зафикси­ рованных во время испытаний случаев контаминации; г) отчет руководителя испытаний; s) длительность периода времени хранения среды промежуточной емкости до фильтрации; г) длительность времени, потребовавшегося для наполнения всех контейнеров (единиц). 17.11 Результаты испытаний с наполнением средами, превышающие уровни действия 17.11.1 Исследование 17.11.1.1 Когда уровень действия при наполнении средами превышен, должно быть проведено исследование и документирование причин такого превышения. 17.11.1.2 Если превышены уровни действия, то следует немедленно просмотреть все соответ­ ствующие записи, относящиеся к асептическому производству, между последним успешным напол­ нением и текущим наполнением. 18
ГОСТ Р ИСО 13408-1—2000 Это исследование должно включать, по крайней мере, следующее: a) данные микробиологического контроля окружающей среды: b) данные контроля частиц; c) данные контроля персонала (смывы с рук и т. д.); d) режимы стерилизации имитатора, продукта и оборудования: e) оценку НЕРА фильтров (уровень аэрозольного загрязнения частицами, тестирование с помощью дыма, измерение скоростей и т. д.); 0 направление воздушных потоков в помещении и перепад давлений; g) подготовку и квалификацию оператора: h) необычные явления, имевшие место во время испытаний; i) условия хранения стерильных материалов и продукции; j) определение контаминантов как ключ к источнику контаминации; k) хозяйственные вопросы и обучение; l) калибровка стерилизационного оборудования; пт) экспериментальные данные о чистоте воздуха перед фильтром и после него и/или о целостности корпуса фильтра; п) недостатки продукта и/или технологического процесса: и/или ограничение процессовконтроля; о) документированная отбраковка проб по очевидным причинам до окончательных выводов. 17.11.2 Корректирующие действия 17.11.2.1 Если результаты испытаний с наполнением средами превышают уровни действия, то следует выполнить указания таблиц I и 2. 17.11.2.2 Решение о том , предпринимать ли действия в отношении произведенной и/или отпраазенной в реализацию продукции, должно исходить из оценки всей имеющейся информации и должно быть документировано. 17.11.2.3 Любой продукт, который произведен в линии на основе результатов испытаний с наполнением средами, должен быть изолирован до тех пор. пока не будут получены успешные результаты таких испытаний. П р и м е ч а н и е — Анализ производственных серий с учетом неудачных испытаний с наполнением средами включает соответствующие данные контроля окружающей среды, запись результатов испытаний на стерильность за этот период времени, возможные причины, объясняющие результаты текущих испытаний с наполнением средами, и любую другую информацию, которая может касаться стерильности рассматриваемого продукта.18 Контроль стерильности готового продукта 18.1 Общие положения Контроль стерильности асептически наполняемых продуктов должен проводиться для каждой серии (партии) продукта. 18.2 Исследование положительных (нестерильных) проб 18.2.1 Следует оненигь положительные пробы по результатам контроля стерильности, а также провести исследования по установлению источника контаминации, включая рост микроорганизмов, вызванный контаминацией во время проведения контроля. 18.2.2 Следует оценить корреляцию между видами микроорганизмов, обнаруженными в про­ изводственной среде, помещениях лаборатории контроля стерильности, и видами микроорганизмов, выделенными при контроле стерильности. 18.3 Планы отбора проб 18.3.1 Планы отбора проб для оценки промежуточного или готового продукта должны быть разработаны с таким расчетом, чтобы обеспечить представительность каждой серии, и должны базироваться на статистическом обосновании или других приемлемых руководящих или регламен­ тирующих требованиях. 18.3.2 План отбора проб должен быть представительным по отношению к серии. Полученные пробы считаются представительными для всей серии, если они: a) берутся периодически (включая начало, середину и конец процесса наполнения); b) включают единицы , взятые после вмешательства оператора в производственную зону (зоны). 19
ГОСТ Р И СО 13408-1-200019 Обработка паром на месте 19.1 Общие положения 19.1.1 Оборудование, которое нельзя стерилизовать в автоклаве из-за больших размеров или особенностей конфигурации, стерилизуется на месте (in situ). При этом необходимо убедиться в том, что летальность процесса соответствует снижению на шесть десятичных логарифмов при использо­ вании для первоначальной аттестации и повторной аттестации системы биоиндикаторов, устойчивых к воздействию влажного тепла. Использование при валидации устойчивых к теплу микроорганизмов требует соответствующего контроля, чтобы минимизировать возможную контаминацию зоны асептического производства. Обработка паром на месте позволяет выполнять стерилизацию паром всей технологической системы производства медицинской продукции как единого целого, исключив или уменьшив необходимость сборки в асептических условиях. Примерами могут служить резервуары, танки, линии наполнения, передаточные линии, системы фильтрации или системы подготовки воды для инъек­ ций. Процесс обработки паром на месте требует точного соблюдения процедур по удалению воздуха и конденсата, а также сохранения целостности системы после завершения обработки. Незначитель­ ные отклонения от установленной процедуры могут привести к нарушениям в технологическом процессе, которые могут остаться незамеченными. Нужно принять во внимание следующие меры при обработке паром на месте: a) удаление воздуха гравитационным или вакуумным методами; b ) постоянную продувку (опорожнение) или паровые трапы (ловушки) во всех нижних точках с целью исключения образования конденсата; c) строгое соблюдение процедур обработки паром на месте; d) соответствующее поддержание целостности системы после обработки; e) строгое соблюдение максимальных требований к фильтрам по температуре, давлению и потоку; 0 исключение случаев обратного давления на фильтрах во время обработки паром на месте. 19.1.2 Если отсутствует автоматическая система обработки паром на месте (S1P), то должны выполняться и документироваться ручные процедуры. 19.2 Целостность системы после стерилизации 19.2.1 После стерилизации должна поддерживаться целостность системы. 19.2.2 Газы (воздух или азот), вводимые в систему, должны быть стерильными. 19.2.3 Из системы должен быть удален пар и конденсат, и в системе должен поддерживаться положительный перепад давления до начата ее использования. П р и м е ч а н и е — Введение стерильного газа (например, воздуха или азота) может высушить систему до использовании, что очень важно при производстве продуктов, нс содержащих воду.20 Фильтрация в технологическом процессе 20.1 Программа оценки фильтров и фильтровального оборудования 20.1.1 Документированная программа оценки фильтров должна быть разработана до проведе­ ния валидации и приемки фильтров. Эта программа должна включать оценку следующего: a) данных изготовителя о фильтрах и их элементах (мембранах, картриджах, вспомогательных элементах, колпачках, прокладках, кольцах и пр.); b ) инструкций по проверке целостности фильтров; c) совместимости фильтра и продукта; d) выделений из фильтра, в том числе выделений частиц. 20.1.2 Фильтры, предназначенные для удержания бактерий (стерилизующие фильтры), должны проверяться соответствующим и определенным биологическим тестом или должны иметь необхо­ димые данные от изготовителя. П р и м е ч а н и е — Микробиологический контроль должен проводиться во время первоначальной аттес­ тации в лабораторных условиях, если сто проведение в производственных условиях может оказать отрицательное шшннме на качество окружающей среды. 20.1.3 Следует оценить абсорбцию или адсорбцию фильтром лекарственного средства или консервирующего вещества. 20
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 20.2 Оценка безопасности фильтра и фильтрующей системы 20.2.1 Обшие положения Безопасность фильтра и фильтрующей системы следует оценивать биологическими и химичес­ кими методами, чтобы убедиться, что они не выделяют нежелательных материалов в проходящие через них газы или жидкости. 20.2.2 Биологические тесты на безопасность 20.2.2.1 Если в фильтре (фильтрующей системе) используются любые пластмассы, то для каждого вида пластмассы следует провести контроль на биологическую безопасность. Контроль может быть проведен для всего фильтра (фильтрующей системы). Следует произвести оценку фильтров на присутствие эндотоксинов. 20.2.3 Химические тесты Для всех типов фильтров следует контролировать: a) окисляющие субстанции; b ) влияние на стабильность в процессе хранения; c) другие тесты, если требуется фильтрация раствора или газа со специальными свойствами. 20.3 Аттестация физической целостности в эксплуатации 20.3.1 Валидационная проверка физической целостности технологического фильтра должна производиться после его использования без нарушения корпуса и сборочных элементов фильтра. В качестве основы для палидаиионного метода могут использоваться инструкции или рекомен­ дации изготовителя. Приемлемыми тестами на физическую целостность технологического фильтра являются «диф­ фузный поток», «поддержание постоянного давления*, «точка пузырька». 20.3.2 Следует определить свойство фильтра или его корпуса сохранять целостность при стерилизации и прохождении через него газа или жидкости (учитывая изменения давления или потока). 20.4 Фильтрация в линиях наполнения 20.4.1 Части фильтра и прокладки должны проверяться перед сборкой. 20.4.2 Сборка фильтр-пресса, дисковой мембраны или картриджа и корпуса должна прово­ диться в соответствии с инструкцией изготовителя фильтра. 20.4.3 В протоколе партии должен быть указан номер серин фильтра (от изготовителя).21 Лиофилизация 21.1 Общие положения Лиофилизация предстаатяет собой более высокий этап в развитии асептической технологии. Несмотря на то. что лиофилизация предстаазяет собой процесс, требующий комплексной техноло­ гии. настоящий стандарт рассматривает только аспекты, связанные с асептическим производством. Лиофилизация должна проводиться в асептических условиях. 21.2 Валидация 21.2.1 Процесс лиофилизации должен быть валидирован и аттестован как составная часть обшей валидации асептического процесса. Технология лиофилизации может внести факторы, которые влияют на стерильность, актив­ ность. эффективность и стабильность готового продукта. Важную роль играют: a) состав раствора; b) наполнение во флаконы и валидацию операций наполнения; c) стерилизация и технические вопросы, связанные с лиофильной установкой; d ) контроль готового продукта. 21.2.2 Валидации подлежат следующие элементы процесса лиофилизации: a) передача продукта в лиофильную установку и из нее; b ) стерилизация л и оф и лы ю й установки; c) целостность лиоф илы ю й установки (тесты на утечку); d) компьютерная система контроля (если применяется); e) стерилизация передаточных кассет или противней; 0 дезинфекция передаточных устройств. П р и м е ч а н и е — Программа контроля, включая регулярные проверки с использованием наполнения средами или имитирующего питательного бульона, должна охватывать параметры валидации. 21
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 21.2.3 В случае существенных изменений в процессе должна быть снова проведена валидация (см. 17.2). 21.3 Параметры контроля процесса лиофилизации Поскольку воздух из камеры удаляется, а затем вновь в нее подается во время процесса лиофилизации, места ввода патрубков удаления и подачи воздуха должны быть оснащены стерили­ зующими фильтрами. Если предусмотрена подача других газов (например, азота, углекислого газа) для сброса вакуума или защиты продукта, то пути прохождения этих газов также должны быть оснащ ены финиш ными стерилизующими фильтрами. Чтобы показать способность оборудования контролировать и поддерживать процесс лиофилизапии (давление, температуру, время) и обеспечить надежное воспроизведение приемлемого уровня алажности в готовом продукте, следует проводить анализ содержания алагн в готовом продукте и документально оформлять его результаты. Отклонения в поддержании требуемого уровня влажности в готовом продукте могут привести к тому, что готовый продукт будет менее активным и менее стабильным, чем это указано на этикетке. 21.4 Маршрут процесса Планировочное решение помещения, относящееся к оборудованию наполнения, лиофилиза­ ции и укупоривания. должно быть выполнено так. чтобы перемещение открытого продукта было сведено до минимума. 21.5 Открытые контейнеры (первичная упаковка) и пробки 21.5.1 Упаковка подлежащего лиофилизации продукта остается открытой во время процесса сушки. В связи с этим продукт должен быть за ти ш ен от загрязнения во время перемещения от зоны наполнения в лиофильную установку, нахождения внутри морозильной камеры (сублиматора) и в конце процесса сушки до укупоривания. 21.5.2 Пробки, которые используются для лнофилизированпого продукта, как правило, отли­ чаются по конструкции от пробок, используемых в асептических процессах без лиофильной сушки, и пробок, используемых в процессах с финиш ной стерилизацией. Пробки с прорезью, применяемые при лиофилизации, могут потребовать специальных ограничительных элементов во время операции надевания, после которой пробка оказывается слегка надетой на флакон перед транспортированием в лиофильную установку. После завершения лиофилизации производится плотное укупоривание пробкой за счет давления противня или полки. 21.6 Перемещение в лиофильную установку 21.6.1 Перемещение наполненного продукта, принадлежностей и других предметов в лиофиль­ ную установку должно проводиться в критической зоне. 21.6.2 Должна быть разработана инструкция по загрузке лиофильной установки. Дополнительные защитные меры могут включать в себя: a) закрытые или полузакрытые передаточные кассеты. b) камеры с однонаправленным потоком или камеры с избыточным давлением для перемещ е­ ния кассет; c) обеспечение однонаправленного потока над зоной загрузки. Автоматические или механические системы передачи являются предпочтительными по срав­ нению с перемещением вручную. 21.6.3 Валидация перемещения продукта в лиофильную установку и из нее должна включать: a) аттестацию помещений и укрытий с фильтрованным воздухом с использованием как физических, так и микробиологических методов: b ) аттестацию персонала с использованием микробиологических методов (см. 4.2); c) использование имитаторов продукции или имитирующего бульона с применением сущест­ вующих методов и условий передачи, исключая операцию лиофилизации. 21.7 Выгрузка и перемещение к оборудованию укупоривания 21.7.1 Должна быть разработана инструкция по разгрузке лиофильной установки. 21.7.2 Процесс лиофилизации и период времени между завершением цикла и выгрузкой после лиофилизации должны быть сокращены, насколько это возможно. 21.7.3 Сброс вакуума должен проводиться стерильным агентом, таким как воздух, азот или другой пригодный газ. который соответствует требованиям фармакопеи и прошел мембранную фильтрацию. 21.7.4 Перемещение открытого лиофнлизированного продукта к оборудованию укупорки должно производиться в критической зоне. П р и м е ч а н и е — Если укуиориианис флаконов выполняется внутри лиофильной установки, то пере­ мещение может про политься в менее критической тоне. 22
ГОСТ Р ИСО 13408-1—2000 21.8 Очистка и дезинфекция лиофильной установки Следует должным образом проводить очистку и дезинфекцию внутренних поверхностей лиофильной установки, включая линии стока водного конденсата. 21.9 Стерилизация лиофильной установки 21.9.1 Периодичность 21.9.1.1 Лиофильная установка должна проходить стерилизацию через определенные интерва­ лы времени. 21.9.1.2 Эти интервалы, которые могут зависеть от в а т продукта или других факторов, должны быть подтверждены при микробиологической валидации. 21.9.1.3 Должен быть определен максимально допустимый интервал времени между стерили­ зацией и началом цикла лиофильной сушки. 21.9.2 Методы Методы стерилизации лиофильных установок должны быть валидиропаны. П р и м е ч а н и е — Методы стерилизации лиофильных установок паром или газом являются предпочти­ тельными. 21.10 Система венгатяциоииых фильтров 21.10.1 При сбросе вакуума с сохранением герметичности (целостности) лиофильной установ­ ки должна использоваться система фильтрации газов. После каждого цикла лиофильной сушки следует проверять целостность фильтров. Следует избегать появления перепада давления на фильтре. 11 р и м с ч а н и с — Если применяются фиксированные газовые линии, должна быть предусмотрена система определения наличия газа. 21.10.2 Конструкция системы фильтрации должна допускать ее стерилизацию. По возможнос­ ти, предпочтительно проводить контроль и стерилизацию «на месте», чтобы не прибегать к асептической замене фильтров. 21.11 Мониторинг окружающей среды по микроорганизмам и частицам Должна быть введена программа микробиологического и физического контроля перемещения продукта и проведения лиофилизации (см. разделы 15—17). 21.12 Особенности наполнения средами для лиофилизации 21.12.1 Лиофилизированный продукт может представлять определенные трудности во время наполнения имитирующими средами (имитатором) из-за повышенного числа манипуляций и вмешательства персонала. 21.12.2 При валидации методов очистки, дезинфекции и стерилизации должно быть показано, что пролитые среды во время проведения работ с имитатором удаляются. 21.12.3 Испытания с наполнением средами должны имитировать условия окружающей среды и течение технологического процесса, включая: наполнение продуктом, предварительное надевание колпачков, загрузку и перемещение к лиофильной установке, выгрузку, заполнение лиофильной установки, процесс вакуумирования, плотное укупоривание пробкой за счет давления противня или полки. 21.12.4 В течение процесса могут производиться ручные манипуляции, включая удаление крышек противней или поддонов в камере при загру зке ф лаконов и ампул, выполнение соединений термопар или термопроб и разгрузку камеры. Во время выполнения регламентной работы по наполнению средами должны быть учтены все ручные манипуляции и вмешательства. 21.12.5 Наполнение средами должно дублировать процесс лиофилизации насколько зло воз­ можно, за исключением стадии замораживания, исходя из практических соображений, включая частичное вакуумирование и продолжительность, соответствующую среде. 21.12.6 Следует избегать фактического замораживания раствора. П р и м е ч а н и е — Если лиофилизации нерасфасованиого продукта про подите я не во флаконе или ампуле, то вмешательство человека в процесс лиофилизации увеличивается. В таких случаях лиофилизаиию проходят целые противни с материалом. Материал должен измельчаться, чтобы продукт превратился в однородную пудру до продолжения дальнейшего асептического процесса. При этом продукт оказывается открытым окружающей среде в течение более длительного времени, что может поатшпъ на гарантию стерильности продукта. 21.13 Техническое обслуживание 21.13.1 В связи с тем, что при лиофилизации используются большие перепады температуры и давления, должна быть принята программа профилактического технического обслуживания 21.13.2 Следует проводить регулярные проверки, чтобы убедиться, что клапаны открываются и закрываются в нужное время и п нужном порядке. 23
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 ПРИЛОЖЕНИЕ А (Справочное) Расчет риска контаминации для данного числа единиц, iiano.uieiutbi* средами П р и м е ч а н и е — Приведенная информация является ознакомительной и представляет собой инструк­ цию, которая нс носит обязательного характера. Если число наполненных контейнеров N относительно велико и вероятность контаминации Р любого конкретного контейнера весьма мала, то число контамшшрованных единиц может быть распределено но закону Пуассона. Контрольное число единиц, в котором с 95 %-ной вероятностью будет находиться хотя бы одна нестерильная единица х. следуя закону Пуассона, приближенно можно вычислить следующим образом:f\ x > 0) - 1 - е~ > 0.95. Эго даст N *= 29% при Р =* 0,001 (т. с. 0.1 %). С другой стороны может быть использована более точная формула биномиального распределения:Р{х > 0) - I - ( I — Л )'\ где X —доля нссгсрильных единиц. Это даст N - 2995 при Р = 0.95. При наблюдаемом числе нестерильных единиц с 95 %-ной вероятностью можно утверждать, что истинное число нестерильных единиц будет равно или менее верхнего 95 %-ного доверительного предела. Следовательно, верхний доверительный предел должен использоваться для расчета «наихудшего случая» применительно к риску контаминации с помощью наблюдаемого числа нестерильных единиц. Используя таблицу А.1. можно рассчитать риск контаминации для данного количества наполненных единиц. Пример. Если из 3000 наполненных единиц одна оказалась нестерильной, то верхний 95 %-ный довери­ тельный предел риска контаминации будет нс более чем 4.74/3000x100 % ш 0.15 %. Это не может считаться приемлемым. Если из 10000 наполненных единиц три оказались нестерильными, то верхний доверительный предел риска контаминации будет не более чем 7,75/10000x100 % » 0.0775 %. В таблице А.2 содержатся результаты применения приведенных расчетов для различных но объему единиц, наполненных средами, и различного (увеличивающегося) количества нестерильных единиц. Для этого примера уровень тревоги принят равным >0,05 % (доля контаминированных единиц). Уровень действия равен 0,10 %. Предложенный уровень тревоги располагается внутри области, ограниченной жирными линиями таблицы. Уровень действия расположен выше и справа от жирной линии. Например, если из 4750 наполненных сдинии обнаружена одна конламинированная единица, то риск контаминации равен 0,0998 %.Две контаминированных единицы из лото же количества наполненных единиц дают риск контаминации 0.1325 % к поэтому превышают уровень действия. Все случаи микробной контаминации должны был ь расследованы для установления причин, несмотря на данные, представленные в таблице А.2. Т а б л и ц а A.I — 95 %-ный верхний доверительный предел для распределения Пуассона Полученная частота появления нестерильных единиц при наполнении средами 9S $-мий верхний заверительниц предел 0 2.9957 1 4.7439 л 6.2958 3 7,7537 4 9,1537 5 10,5130 6 11,8424 7 13,1481 8 14.4346 9 15.7052 10 16.9622 11 18.2075 24
ГОСТ Р И СО 13408-1—2000 Т а б л и ц а А.2 — Риск загрязнения (%) при 95 %-ном доверительном интернате для возрастающего числа контаминированных единиц в одном прогоне наполнения средами Ч и сл о Риск iaiря Ш е н и н д л я числи хаитаминированиих единиц е д и н и ц , н а п о л н я е ­ м ы х ср ед ам и 0 1 2 3 4 5 6 7 S 9 10 11 3000 0.0998 0.1581 0.2098 0.2584 0,3051 0.3504 0.3947 0,4382 0,4811 0.5235 0,5654 0,6069 4750 0.0630 0.0998 0.1325 0.1632 0.1927 0.2213 0.2493 0.2768 0.3038 0.3306 0,3571 0.3833 6300 0,0475 0.0753 0,0999 0.1230 0,1452 0.1668 0.1879 0,2087 0.2291 0.2492 0,2692 0.2890 7760 0,0386 0.0611 0,0811 0.0999 0,1179 0.1354 0.1526 0.1694 0.1860 0,2023 0.2185 0.2346 9160 0,0327 0.0517 0,06873 0,0846 0.0999 0.1147 0,1292 0,1435 0.1575 0,1714 0,1851 0.1987 10520 0,0284 0.0450 0.0598 0.0737 0.0870 0,0999 0.1125 0,1249 0,1372 0.1492 0.1612 0.1730 11850 0.0252 0,0400 0,0531 0.0654 0,0772 0.0887 0.0999 0.1109 0.1218 0.1325 0,1431 0.1536 13150 0,0227 0.0360 0,0478 0,0589 0.06% 0.0799 0.09006 0.0999 0.1097 0,1194 0,1289 0.1384 14440 0.0207 0.0328 0.0436 0.0537 0.0633 0.0728 0.0820 0.0910 0.0999 0.1087 0.1174 0.1260 15710 0.0190 0.0302 0.0400 0.0493 0.0582 0.0669 0.0753 0,0836 0,0918 0,0999 0.1079 0,1159 16970 0.0176 0.0279 0.0371 0.0456 0.0539 0.0619 0.0697 0,0774 0.0850 0.0925 0.0999 0.1072 f 0,05 % П р и м е ч а н и е — Уровень предупреждения — риск загрязнения > 0.05 %, уровень действия — риск загрязнения >0,1 %. Риск загрязнения (%) вычисляется но уравнению 100 % - 100 (т /л ), где т — 95 %-ный верхний доверительный предел (таблица А.1).п — число наполненных единиц. 25
ГОСТ Р И СО 13408-1-2000 ПРИЛОЖЕНИЕ В (Справочное) Библиография Ш ГОСТ Р ИСО 11137—2000 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация |2| ГОСТ Р ИСО 11134— 2000 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Промышленная стерилизация атажным теплом |3| ИСО Р 14160—98 Стерилизация одноразовых медицинских изделий, содержащих материалы животного происхождения. Валидация и текущий контроль стерилизации с помощью жидких стерилизующих средст в — ISO 14160:1998 — Sterilization of single use medical device, incorporating materials of animal origin — Validation and routine control of sterilization by liquid sterilanis |4| ГОСТ P ИСО 11135—2000 Медицинские изделия. Ват налип и и текущий контроль при стерилизации оксидом этилена 15| ГОСТ Р ИСО 9001—96 Системы качества. Модель обеспечения качества при проектировании, ра зработ­ ке. производстве, монтаже и обслуживании |6| ГОСТ Р ИСО 9002—% Системы качества. Модель обеспечения качества при производстве, монтаже и обслуживании 26
ГОСТ Р И СО 13408-1—2000 УДК 637.132.4:715.478:658.513:006.354 ОКС 11.080 Р26 ОКИ 94 5120 Ключевые слова: медицинская продукция, медицинское оборудование, технические требования, текущий контроль, валидация, общие места 27
Р е д а к т о р f ‘.C . Ф едорова Т е х н и ч е с к и й р ед а к то р В.Н . П руса ко ва К о р р е к т о р Н .Л . Ш найдер К о м п ь ю т е р н а я в ер с т к а Л .А . Круговой Н ад . д и н . N : 02354 о т 14.07.2000. С д а н о п н а б о р 31.10.2000. П о д п и с а н о я п еч ат ь 10.11.201X1. У ел . п еч . я 3.72. У ч .- и з а .л . 3 ,3 0 . Т и р аж 000 ак т. С 6172. З а к . 1003. И П К И зд ат ел ь ств о ст а н л а р т о п . 107076. М о с к в а . К о л о д е з н ы й п е р .. N . Н а б р а н о и И зд ат ел ь ств е на П Э В М Ф и л и а л И П К И зд ат ел ь ств о с т а н д а р т о в — т и п . " М о с к о в с к и й п е ч а т н и к " . 103062. М о с к в а . Л я л и н п е р .. 6 П л р Nr 080102ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000

Похожие документы